Wessem werd voor het eerst schriftelijk vermeld in 965 als villa Wishem. Deze nederzetting lag ten oosten van de tegenwoordige kerk en het stratenpatroon ervan is nog herkenbaar.

In 1118 werd Wessem voor het eerst als stad vermeld. Wanneer Wessem precies stadsrechten verkreeg is niet helemaal duidelijk. Men mocht al snel een eigen munt slaan, dus wordt er veelal van uitgegaan dat Wessem al snel stadsrechten had. De voorzichtigere historici houden vóór 1329 aan.

In 1219 werd Wessem onderdeel van het Land van Horn, in 1568 kwam het aan Gelre, waar het behoorde bij het Overkwartier of Opper-Gelre. Dit viel vanaf 1579 onder Spaans gezag en later onder Oostenrijks gezag als onderdeel van de Zuidelijke Nederlanden. In de Franse tijd hoorde het ook bij het Belgisch departement van de Nedermaas, om in 1839, na de Belgische afscheiding, bij Nederland te worden gevoegd.

Van 1926-1929 werd het Kanaal Wessem-Nederweert aangelegd, wat direct ten noorden van Wessem liep. Van 1963-1966 werd parallel aan dit kanaal de Rijksweg 2 met de Maasbrug bij Wessem gebouwd.

De ontgrindingen die vanaf 1960 aan de zuidkant van Wessem plaatsvonden leidden, naast een plas, tot de vorming van de Prins Mauritshaven, welke voornamelijk de pleziervaart dient.

Wessem was een zelfstandige gemeente tot de gemeentelijke herindeling van 1991, waardoor het tot de nieuwe fusiegemeente Heel ging behoren, wat destijds tot groot verzet van de plaatselijke bevolking leidde. Sinds 2007 maakt Wessem deel uit van de gemeente Maasgouw.

Wessem is het laatste stadje aan de Maas voor de Belgische grens en had daarom een douanekantoortje voor de scheepvaart. bron: wikipedia